Edward Henry Potthast wurde am 10. Juni 1857 in Cincinnati, Ohio, als Sohn von Henry Ignatz Potthast und Bernadine Scheiffers geboren.
Ab 1870 nahm er ein Kunststudium an der McMicken School in Cincinnati, und ab 1873 arbeitete er bei der Strobridge Lithography Company. Von 1879 bis 1881 Studium bei Thomas Satterwhite Noble, einem pensionierten Hauptmann der Konföderierten Armee, der bei Thomas Couture in Paris gelernt hatte.
Später studierte er an der Königlichen Akademie in München bei dem in den Vereinigten Staaten geborenen Maler Carl von Marr. Nach seiner Rückkehr nach Cincinnati (1885) nahm er das Studium bei Noble wieder auf. 1886 reiste er nach Paris, wo er bei Fernand Cormon studierte. 1895 Übersiedlung nach New York City, wo er bis zu seinem Tod blieb.
Bis zum Alter von 39 Jahren verdiente der Maler seinen Lebensunterhalt als Lithograph. Der Kauf eines seiner Gemälde durch das Cincinnati Museum of Art könnte ihn veranlasst haben, die Lithographie für eine Karriere als bildender Künstler aufzugeben. Seine Gemälde behielten die gedämpften Farben und starken Kontraste der Münchner Schule bei, bis er sich später dem Impressionismus zuwandte.
Nach seiner Rückkehr nach New York war er als Illustrator für Magazine tätig und stellte regelmäßig in der National Academy of Design, der Society of American Artists und im Salmagundi Club aus und gewann zahlreiche Preise. Bis 1908 hatte er ein Studio im Gainsborough Building. Danach malte er lichtdurchflutete Motive des Central Parks, der Landschaften Neuenglands und Strandszenen von Long Island. Der Maler starb im März 1927 in New York City. Seine Arbeiten sind in vielen großen Museen in den Vereinigten Staaten vertreten.